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人造精子、卵子如何走向临床?

时间:2018-01-20      点击:
当前的国内辅助生殖技术,如体外受精和卵胞浆内单精子注射,取决于夫妇双方提供可育的捐卵子及精子,目前还没有针对缺乏配子的辅助生殖技术。然而,武汉捐卵中心和其他相关机构研究表明通过控制细胞命运,无论是男是女的生殖细胞可由体细胞再生,这样一来,未来辅助生殖技术可帮助不育夫妇或同性伴侣孕育后代。
人造精子、卵子如何走向临床
多篇Sceice、Nature和Cell探讨诱导生殖细胞
 
近年来,关于诱导生殖细胞的研究频频在Sceice、Nature和Cell等顶级期刊中报道。2011年Cell及2012年Science的研究表明 可利用诱导多能干细胞和胚胎干细胞诱导生成老鼠的卵母细胞及精细胞,从而繁殖健康的后代。此外,诱导人类生殖细胞的研究还得出 了其他前沿性的结果,包括单倍体的产生,利用诱导多能干细胞或胚胎干细胞培育精子细胞等。
 
2016年2月26日,国际顶级期刊在线报道了中国科学家成功在实验室中造出小鼠功能性精子,研究人员将某种类型的小鼠干细胞转变成类精子细胞,并与卵子受精最终孕育出健康的幼鼠。
 
近期,西班牙研究团队向皮肤细胞中引入了一系列产生配子所需的基因,对成熟的皮肤细胞进行了重新整合。一个月之后,这些皮肤细胞便被转化成了生殖细胞,可以继续发育成精子或卵子。但科学家发现,这些细胞无法使卵细胞受精。
 
将涉及诱导生殖细胞的辅助生殖技术应用至临床之前,除了考虑安全性和有效性之外,还需考虑诱导生殖细胞带来的社会及伦理问题。随着诱导生殖细胞的可行性越 来越大,5月9日,Nature发表了一篇综述,对诱导人类生殖细胞技术的挑战及应用至临床诱发的相关伦理、法律和社会问题进行探讨。
人造精子
诱导人类生殖细胞三步曲
 
目前,利用干细胞技术将体细胞诱导生成可育的生殖细胞主要涉及三个步骤(如图所示)。第一步是利用当前技术在体外将人类诱导多能干细胞(iPSCs)分化 成生殖细胞(图a),第二步是表达与生殖细胞发展相关的关键基因(图b),第三步是将体细胞核转移至人类胚胎干细胞中(图c)。
人造卵子
诱导生殖细胞面临的障碍
 
无论使用何种方法,生殖细胞的诱导逆转了魏斯曼障碍——强调遗传信息只能从生殖细胞传到体细胞,该过程的扭转不仅影响诱导生殖细胞的发展潜力,还对后代整个生命进程有影响,因而该技术值得 深思。另外,值得注意的是,关于人类诱导多能干细胞遗传完整性的研究表明了在细胞重编程和(或)随后的培养过程中,除了染色体畸变外,还呈现出细胞核 DNA和(或)线粒体DNA改变的趋势。此外,虽然源于真皮成纤维细胞的人类诱导多能干细胞已被用于视网膜再生的临床试验中,出于临床有效性和新生突变累 积带来的负担,应慎重考虑体细胞的类型。
 
为此,针对诱导多能干细胞遗传不稳定性必须采取相应的措施。虽然通过代际监测由诱导生殖细胞繁殖的小鼠,可对整个技术的安全性进行洞察分析,然而将该技术应用至其他种类的动物,尤其是灵长类动物,还需进行更多的研究。
 
撇开技术障碍,诱导人类生殖细胞走向临床还面临着道德问题。首先,体外有效诱导卵母细胞或精子需要人类胎儿的卵巢或睾丸组织。当胎儿组织来自选择性堕胎样 本,有些人会认为这些生殖细胞的获取是以别人的生命为代价。然而,胎儿组织也可道德采购,这就需要胎儿组织拥有者的应允,这种情况下,材料和方法的信息披 露很重要。与利用捐赠配子进行体外受精相比,在体外形成配子的优势是保证后代的遗传信息与亲本相一致。
 
除此之外,包含源于克隆人类胚胎干细胞的生殖细胞的辅助生殖技术还引发其他两个严肃的道德挑战。首先创造人类胚胎干细胞将涉及到人类胚胎的破坏,此外建立 克隆人类胚胎干细胞还涉及通过药物和激素注射来获取卵母细胞,该过程可能造成潜在的危害,包括可能对健康卵子捐赠者带来卵巢过度刺激综合征。
 
除了面临技术、伦理和社会的挑战,诱导人类生殖细胞要在临床上应用,还需有适当的法律环境。根据欧洲人类生殖与胚胎学协会(ESHRE),全球辅助生殖技 术最活跃的国度是日本和美国。23个欧洲国家针对辅助生殖技术立了法案,而美国和日本几乎没有直接针对辅助生殖技术的联邦或国家法律/指南。一般而言,辅 助生殖技术作为一种先进的医学在美国和日本中使用。美国FDA对捐卵赠配子进行一定的管制,以防止传染病的传播,这也是所有辅助生殖技术的最低要求。鉴于利 用诱导生殖细胞进行生殖在美国和日本似乎是合法的,应该优先制定引导社会接受诱导生殖细胞的详细规程。不过,美国在这点上似乎有点矛盾,因为他们也有相关 法律禁止挪用资金进行以研究为目的的创造人类胚胎的研究或损害胚胎的研究。
 
值得注意的是,包含诱导生殖细胞的辅助生殖有必要保证整个过程不涉及基因的修改,因为许多国家禁止修改生殖细胞基因。事实上,最近一项调查表明,至少有 29个国家(包含日本,但不含美国)禁止进行以生殖为目的的生殖细胞基因的修改。出于安全考虑,美国FDA对修改生殖细胞加以管制,美国国立卫生研究院 DNA重组咨询委员会指出,合成核酸分子或重组指南目前不接受修改生殖细胞基因的建议。类似地,日本也禁止故意改变人类生殖细胞或胚胎基因的研究行为。
 
诱导人类生殖细胞在医学中的应用
 
并不是所有的辅助生殖都需要诱导生殖系细胞,也不是所有的夫妇需要诱导生殖细胞,最可能受益于诱导生殖细胞的情况主要有四种。
 
第一种情况为同性伴侣可能受益于诱导人类生殖细胞技术。随着技术的发展,从XY细胞中诱导卵母细胞或从XX细胞中诱导精子是可能的,然而这仍然只是一个遥 远的科学可能性,除了技术上的挑战,还涉及到伦理问题,通过这种技术出生的孩子可能在将来的生活中受到一定的影响,包括社会舆论等。
 
第二种情况是夫妇出于为患儿创造兼容性器官移植的目的而创造“救星兄妹”,这种情况下,需利用胚胎植入前遗传学诊断技术来确定“救星兄妹”的人类白细胞抗 原分型,虽然传统的辅助生殖技术也可达到目的,但效率相对较低。然而人类卵母细胞的诱导,目前仍在研究中。此外,创造一个“救星兄妹”可能引发一些道德伦 理的争议,夫妇对患病小孩及“救星兄妹”的关爱是否一致?
 
第三种情况是,因卵母细胞衰老而导致多次辅助生殖失败的高龄女性希望利用诱导卵母细胞技术来协助生育,从而避免接受捐赠配子。虽然胚胎植入前遗传学诊断检 测非整倍体数能提高辅助生殖的成功率,但目前临床效果仍不太清楚。然而,诱导人类卵母细胞应用至临床之前仍需进一步的研究,更重要的是,诱导人类卵母细胞 也可能造福于所有的高龄女性。
 
第四种情况是恶性肿瘤的幸存不孕患者可能受益于该技术。以往的文献表明,46%的男性及16%的女性儿童癌症幸存者面临不孕的困扰,原因之一是化疗或放射 治疗损害了生殖细胞。虽然对于男性癌症幸存者而言,精子冷冻保存是一种有效的方法,但由于压力、严重疾病或性经验不足,并不是所有的男性患者都能受益于精 子冷冻保存技术,对于这些患者,诱导生成精子可能是一种有潜力的辅助生殖技术。
 
结语
 
总体而言,一些无法在当前辅助生殖技术中受益的患者可在自体诱导生殖细胞技术中受益,虽然关爱是构建家庭的重要因素,但现实中大部分家庭都希望拥有相同遗 传基因的后代,更少有人愿意接受捐卵赠配体来繁衍后代。鉴于当卵母细胞可育时,单一理想的人造(诱导)精子可满足卵胞浆内单精子注射的要求,因此诱导生殖细 胞的第一个可能临床试验是对男性癌症幸存者诱导精子的评估,然而,在开启此类临床试验开始前,还有很多伦理、法律和社会问题需要解决。

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